Diabetologia：在2型糖尿病中，IAPP诱导的细胞应激重塑了人体内转录组

2改进型冠心病去甲的外观上是去甲淀粉样细胞内内。人的IAPP (hIAPP)致癌性是最必要的抑制小的胞内膜箝制寡聚器皿。不具淀粉样变IAPP的器皿种，如全人类、非全人类灵长类动器皿和狗，都更易患病2改进型冠心病，而不具非淀粉样变IAPP的器皿种，如人体内和大鼠，则不会。虽然已经提出了许多假说来理解2改进型冠心病之前去甲的变异，但目前的一致意见是，在神经退行性疾病之前，由剧毒淀粉样细胞内内低聚器皿引起的错误折叠细胞内内诱发造成了了这些变异。在本研究工作之前，我们分析报告了冠心病发病前β细胞内hIAPP致癌性人体内模改进型的去甲基因表达四组，以避免高血压的群集器皿理现象。为了控制IAPP暗示提高，我们分析报告了人体内过暗示IAPP (rIAPP)的基因表达四组。力示意图搞清IAPP致癌性作用于的去甲化学反应是否与2改进型冠心病患病者的化学反应极为，如果是，这种化学反应的极其重要基因表达驱动因素是什么?

方法：以12小时的节律喂食人体内，hIAPP转蛋白质人体内在9周龄后时有发生冠心病(；也血压>6.9 mmol/l)，而rIAPP人体内直到18周龄仍未时有发生冠心病，观察结束。只使用9 - 10周龄非冠心病雄性人体内。IAPP(内源性和转蛋白质的总和)在rIAPP和hIAPP人体内之前不具可比性。人体内要么进行；也血压探测和GTT代谢研究工作，要么收集去甲和胰腺，通过大块去甲RNA分子生物学(RNA-seq)或qPCR统计分析RNA。或通过western blotting(在RIPA苯甲酸之前全细胞内裂解液)或免疫染色(在OCT 4%多聚甲醛一般而言四组织之前冷冻的4μm较厚切片)统计分析细胞内内水准。共分为5四组人体内用来分析报告去甲基因表达四组:β细胞内特异性转蛋白质(1)人IAPP人体内，(2)啮齿动器皿IAPP人体内，(3)人钙细胞内内抗病毒，(4)人钙细胞内内抗病毒和人IAPP人体内，和(5)野生改进型人体内。通过相异暗示统计分析和蛋白质共暗示网络平台统计分析对RNA分子生物学原始数据进行统计分析，以确定去甲对为了让可溶性啮齿动器皿IAPP提高的β细胞内工作效率的化学反应，对寡聚人IAPP提高的暗示的去甲化学反应，以及后者通过抑制钙细胞内内酶抑制素对钙细胞内内酶超活化的救出程度。使用秩-秩超球面重叠统计分析来比较人或哺乳动物IAPP转蛋白质人体内与冠心病末期或二改进型冠心病人的去甲基因表达四组。

结果：冠心病末期和2改进型冠心病患病者的去甲基因表达四组非常近似于。可溶性啮齿动器皿或低聚器皿保守的全人类IAPP的β细胞内过暗示，造成冠心病末期和2改进型冠心病患病者的去甲基因表达四组时有发生忽略，仅限于暗示β细胞内结构上的蛋白质减少。提高全人类IAPP的暗示，而不是哺乳动物动器皿的IAPP，造成显现出全人类冠心病末期和2改进型冠心病之前的去甲病变。通过基因表达表征统计分析，在转人IAPP或2改进型冠心病去甲之前，细菌感染化学反应的极其重要介质仅限于STAT3、NF-κB、ESR1和CTNNB1，通过蛋白质抑制网络平台统计分析，仅限于COL3A1、NID1和ZNF800。

示意图1 通过RRHO统计分析分析报告IAPP在人体内和人作用于的理论上去甲基因表达四组变异。纹理代表超球面试验中(步长= 110)的−log10(p取值)，并通过彩色编码来利用计算机重叠的强度和模式。上调蛋白质(回波在左下向外)和下调蛋白质(回波在右上向外)的最大重叠四组如示意图所示。来自冠心病末期和T2D供体的去甲的暗示序(相对于正常血压控制)惊人地近似于(a)，来自IAPP转蛋白质人体内模改进型的去甲的暗示序(相对于WT,d)也是如此。IAPP转蛋白质人体内去甲(相对于WT)的暗示序与T2D (b,c)和冠心病末期(e,f)全人类去甲的暗示序高度一致。ESM示意图2请注意了经RRHO统计分析并一致忽略的蛋白质%。T2D, 2改进型冠心病

示意图2 共暗示网络平台的构建与统计分析。(a)使用所有样本转化的层次聚类树状示意图，将蛋白质分成15个不同的共暗示计算机系统(M1-M15，用颜色上面)。(b)通过数取值基于IAPP和CAST状态的广义差分模改进型分析报告计算机系统-性状联系，然后比较蛋白质改进型对之间的计算机系统外观上蛋白质(ME)——极为于一个计算机系统的第一个正成分。引入单向非实例方差统计分析(one-way, nonparametric ANOVA)和事前Tukey检验(post - hoc Tukey test)监测计算机系统水准的相异暗示。ME暗示相异以热示意图回应，其之前相当大微扰为(*，q< 0.05)。(c)扰动计算机系统轨迹示意图显示所有样本的归一化暗示式

表 共暗示计算机系统的功能外观上。通过蛋白质集石英砂统计分析，必需不具高模内具体来说的之前枢蛋白质以及与每个计算机系统相关的正要生器皿化学过程

示意图3 通过RRHO统计分析确定了在hIAPP和全人类2改进型冠心病去甲相对于其各自的对照(WT和非冠心病人去甲)之前互相配合上调的蛋白质抑制网络平台。基因表达表征结合残基石英砂统计分析比对了过度暗示的洛河基因表达表征，仅限于NF-κ b1，不属于β细胞内石英砂计算机系统(M7)，以及STAT3，不属于细胞因子内和突起细胞内上面石英砂M1的病变调节极其重要表征。ESR1和CTNNB1都与β细胞内诱发/生存回波通路有关。终端颜色反映了共暗示式计算机系统的平均分配。边缘代表检验验证的基因表达表征-特异性联系(深蓝色)和模内共暗示(细黑色)

示意图4 量化蛋白质抑制网络平台阐明了共暗示计算机系统的互连性，并突出了在驱动这些过程之前或许重要的极其重要蛋白质(通过更大的终端大小回应)。T2D GWAS下载量(关联p< 5 × 1 0−8)在网络平台终端周围以粉深蓝色环突出显示，上调的hIAPP和T2D deg以深蓝色环突出显示，下调的hIAPP和T2D deg以蓝色环突出显示。T2D, 2改进型冠心病

假设：IAPP抑制的β细胞内细菌感染是2改进型冠心病去甲病变和去分化的或许机制。抑制IAPP致癌性是2改进型冠心病潜在的疗程要能。

原文出处：

Blencowe M, Furterer A, Wang Q,et al.IAPP-induced beta cell stress recapitulates the islet transcriptome in type 2 diabetes.Diabetologia 2021 Sep 23