一文读懂 黑色素瘤的（新）专用治疗

荷兰药理学审计科学界所的 van Zeijl 近期对乳癌的（新近）来完成外科切除术完成了系统综述，评论发表在 European Journal of Surgical Oncology。

拉丁美洲每年有数万人临死于乳癌，其发病数万人仍骤然增长，在此之前 IIa-c 期和 III 期病症的 5 年求生存数万人分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病症的 1 年求生存数万人为 35～62%。对于 I-IIIb 期病症，切除术仍是外科切除术的基石，但无论如何优立体化术式，仅仅采用切除术都很难有所提低求生存数万人，必须借助来完成外科切除术技术手段。

系统特异性外科切除术和抗体疗法已被断定理论上，科学界者检索了从 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可动切除术乳癌的方面 II/III 期药理学试验中，以指标（新近）来完成外科切除术对低风险乳癌的。

来完成外科切除术

来完成外科切除术的药理学试验中主要集中在转到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生存数万人 ≤ 50% 的 III 期术后的病症，部分药理学试验中针对低风险 II 期病症或 IV 期病症。外科切除术方式之外立体化疗、抗体外科切除术、生长因子、乙型丙型肝炎、效 CTLA-4 性状、效 PD-1 性状、BRAF 和 MEK 酶选择性剂（简述上图 1）。

上图 1 乳癌系统外科切除术的发展

1． 立体化疗

尽管中间体数万人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转到性乳癌的标准外科切除术解决方案，中位求生存为 5.6～11 年底。由于既往科学界样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步科学界。

2． 抗体外科切除术

抗体疗法是通过激活病症抗体系统、增强抗体需要的话来对付白血病，应用领域前景较差。由于乳癌是抗体原性最强的白血病之一，近数十年该领域科学界广泛， 1995 年生长因子 a（IFNa）被同意用于来完成外科切除术，2011 年开始抗体检查点酶选择性剂日益式微，这些抗体疗法有更低的中间体数万人、更长的人言求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 生长因子

IFNa 外科切除术中期乳癌的效果不曾得到断定，FDA 同意 IFNa 用于来完成外科切除术是基于 1995 美国东南部协作组的一项随机相异 试验中（RCT），该试验中看出低血糖 IFNa 需要延长无复发求生存（RFS）和 OS，但该科学界的样本量相对较小（n = 280）且科学界看出用药神经毒素极佳。之后的 RCTs 和其他科学界都没法断定 IFNa 能延长远期无转到求生存（DMFS）和 OS。

该用药存在引起争议的另一个原因就是其严重的神经毒素功用严重降低了病症的求生存精确度。将来科学界应共同努力定位受益于 IFN 外科切除术的亚组人群，以避免无获益人群接受过分的外科切除术。在此之前注意到染剂（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和出血型病症的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在完成或已完成的低风险乳癌来完成外科切除术的 III 期药理学试验中

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b相异观察性科学界终点站OS, RFS, QoL, 神经毒素完全R完成一段时间20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹霉素

相异1年低血糖重组IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

完全

C

完成一段时间

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹霉素

相异

双盲

终点站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

完全

F

完成一段时间

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母霉素

相异

1 年低血糖重组 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

完全

R

完成一段时间

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母霉素

相异

双盲

终点站

OS, RFS

完全

R

完成一段时间

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹霉素和双盲最简单纳武霉素

相异

1 年纳武霉素和双盲最简单伊匹霉素

终点站

OS, RFS

完全

C

完成一段时间

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

相异

双盲

终点站

OS, RFS, QoL, 安全性

完全

C

完成一段时间

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

处理过程

1 年达艾利尼或曲美替尼

相异

双盲

终点站

OS, RFS, 安全性

完全

C

完成一段时间

2018

备注

R-招揽，C-关闭，F-完成，PEG-染剂立体化，IFN-生长因子，

OS-总求生存，RFS-无复发求生存，QoL-求生存外科切除术

2) 乙型丙型肝炎

乳癌乙型丙型肝炎可可借持续性的抗体中间体以阻扰转到。乳癌细胞因子传达多种不同的方面效原，最理想的乙型丙型肝炎是能还包括所有方面效原外效原递呈细胞因子（APC）定位并可借更进一步的抗体需要的话。早期效原异质性和可借的抗体选择性相对要强，此时乙型丙型肝炎可能就会更好地起着功用。

来完成自卵子产生的乙型丙型肝炎是典型的概念立体化外科切除术，但混合物这些乙型丙型肝炎耗时很长，这给同种则有乙型丙型肝炎的应用领域留下来了空间。既往药理学试验中看出在此之前的同种则有乙型丙型肝炎的极差，有些甚至可能就会有害，而自体乙型丙型肝炎前景较差，2014 年 Wilgenhof 等来完成自体大脑皮质状细胞因子（DC）外科切除术 III/IV 期术后病症，6.4 年中位随访期紧接著有 1/3 病症人言求生存且超过 50% 的病症存活。

3) 效 CTLA-4 性状

细胞因子神经毒素 T 细胞因子方面效原 4（CTLA-4）是抗体检查点受体酶选择性剂，CTLA-4 联结 APC 能选择性 T 细胞因子功能，进而削弱病症自身的抗体中间体。伊匹霉素可以阻断 CTLA-4 功用，促进 T 细胞因子活立体化和选择性。药理学医师需要警惕伊匹霉素的类用药，最少见的不良中间体之外消化不良、大肠、内分泌系统副中间体（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏中间体和重度疲乏。

2010～2011 年两项临床 III 期 RCTs 均看出伊匹霉素相当大提低 III-IV 期病症中位 OS，28.5% 的病症疾病得到了控制。因此拉丁美洲药品管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹霉素用于 III 和 IV 期不能不动切除术乳癌病症的外科切除术。在此之前有数项药理学试验中仍在完成，以科学界不同血糖伊匹霉素针对不同依此病症的。

4) 效 PD-1 性状

程序性临死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞因子表面的 T 细胞因子共选择性受体。但就会的组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 联结后需要选择性过分的抗体需要的话，维持抗体耐受。乳癌细胞因子传达 PD-L1 需要选择性 T 细胞因子活立体化和选择性，效 PD-1 性状需要阻断这一功用。

远比伊匹霉素，效 PD-1 性状的类用药较少起因但神经毒素相当，主要的类用药之外消化不良、大肠、丙型肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾病、肾炎、肾功能减退以及过敏中间体、瘙痒症等肌仰神经毒素中间体。

2015 年 EMA 同意效 PD-1 性状纳武霉素和帕母霉素用于外科切除术不能不动切除术的 IIIc 和 IV 期乳癌，同年 FDA 同意联合应用领域纳武霉素和伊匹霉素外科切除术中期乳癌。科学界断定纳武霉素相当大提低 BRAF 野生型病症的 OS 和 PFS，随后该中心开展了数项方面药理学试验中比较效 PD-1 性状与效 CTLA-4 性状或 IFNa 的，以及效 PD-1 性状用于可动切除术中期乳癌病症的，在此之前试验中仍在完成。

5) BRAF 和 MEK 酶选择性剂

大约 50% 的乳癌病症存在 BRAF 性状，性状与日照时间有关。激活的苏氨酸酪氨酸 BRAF 通过激活丝裂原活立体化蛋白酪氨酸（MAPK）路中在细胞因子选择性中起着不能不忽视功用，而 MEK 是 MAPK 路中下游的酪氨酸酪氨酸。

科学界看出 BRAF 酶选择性剂威罗菲尼和达艾利尼需要诱发 III-IV 期 BRAF 性状的病症产生强烈的需要的话，但 6～8 年底后病症就会出现MRSA和疾病进展，这种MRSA部分是由于 BRAF 再激活或 MEK 性状（简述上图 2）。

联合应用领域 BRAF 酶选择性剂和 MEK 酶选择性剂需要延长 PFS 和 OS，增加中间体数万人。少见的用药副中间体之外痛风、疲乏、外阴、恶心和消化不良，BRAF 酶选择性剂还能诱发仰损害，如过敏中间体、光敏、过分角立体化，甚至肌仰。

上图 2 BRAF 酶选择性剂起因MRSA的原理

新近来完成外科切除术

新近来完成外科切除术不仅能改善实体的预后，还能提低切除术动切除术数万人和全局控制数万人，其需要通过检测中间体和术后病理完成指标，对新近来完成外科切除术不需要的话的病症可以换成更合适的处理过程。低风险乳癌的新近来完成外科切除术还处在早期下一阶段，以抗体外科切除术都以，之外生长因子、效 CTLA-4 性状、效 PD-1 性状、BRAF 和 MEK 酶选择性剂、T-VEC，方面药理学试验中仍在完成中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被同意用于外科切除术中期乳癌。T-VEC 需要在细胞因子中复制并焦虑这些细胞因子产生粒细胞因子-巨噬细胞因子集落焦虑因子（GM-CSF），当这些细胞因子裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新近）来完成外科切除术在中期乳癌的较差引起了广泛的瞩目，大家都在翘首期待 III 期药理学试验中的理论上性结果，鉴于前期试验中观察到的不良事件严重影响病症生活精确度，在瞩目 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生存精确度的指标。

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编者： 汪宇慧